Persoane cu risc de deficiență
Laptele de bovină are un conținut relativ scăzut de cupru, iar cazurile de deficiență de cupru au fost raportate la sugari hrăniți numai cu formulă de lapte de vacă (47). Alte persoane cu risc crescut de deficiență de cupru includ sugarii prematuri și cu greutate mică la naștere; persoane cu arsuri severe (48) sau diaree prelungită, care accelerează pierderile de cupru; sugari și copii care se recuperează după malnutriție; și persoanele cu sindroame de malabsorbție, inclusiv boala celiacă, boala Crohn și sindromul intestinului scurt, posibil din cauza îndepărtării chirurgicale a porțiunilor mari ale intestinului (48-50). De asemenea, operația de bypass gastric pentru obezitatea morbidă crește semnificativ riscul de epuizare a cuprului (51-53). Persoanele care primesc nutriție parenterală totală intravenoasă fără cupru sau cele care urmează anumite diete limitate pot necesita, de asemenea, suplimentarea cu cupru (și alte oligoelemente) (2, 8). Mai mult, deficiența de cupru la sugarii cu colestază a fost legată de nutriția parenterală pe termen lung, lipsită de cupru (54). Rapoartele de caz au indicat că pacienții cu fibroză chistică pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de insuficiență de cupru (55, 56). Și, în sfârșit, aportul excesiv de zinc a fost asociat cu deficiența secundară de cupru la persoanele care iau suplimente de zinc sau care folosesc creme dentare îmbogățite cu zinc (57-59).
Deficit de cupru dobândit
Carenta de cupru este atipica in populatia generala; cu toate acestea, s-a sugerat recent că deficitul de cupru poate fi mai răspândit decât este recunoscut în prezent și că există legături fiziopatologice (ascunse) între starea nutrițională scăzută a cuprui și boala Alzheimer, boala cardiacă ischemică (60), sindromul mielodisplazic și osteoporoza postmenopauză (61) . O parte din rațiunea unei astfel de afirmații se referă la dificultatea în evaluarea clinică a stării de cupru a oamenilor, astfel încât deficiența de cupru moderată până la severă este puțin probabil să fie detectată la indivizii fără factori de risc noti (62). Stabilirea fermă a legăturilor între starea scăzută de cupru și riscul crescut pentru acestea și, eventual, pentru alte boli cronice, așteaptă teste epidemiologice și clinice suplimentare. Mai mult, un sindrom neurologic asociat cu deficiența de cupru a fost descris recent la adulți (63). Simptomele au inclus demielinizarea sistemului nervos central, polineuropatia, mielopatia și inflamația nervului optic. Etiologia este necunoscută și factorii de risc nu au fost stabiliți (vezi Persoane cu risc de deficiență). Rapoartele de caz au sugerat că malabsorbția cuprului stă la baza acestei tulburări, dar mutații ale genei care codifică principalul exportator intestinal de cupru,ATP7A, nu au fost detectate la pacienții afectați (vezi Deficiență de cupru moștenită) (64). Suplimentarea orală de cupru (2 mg/zi) a normalizat concentrațiile serice de cupru și CP și a stabilizat persoanele afectate de boală și le-a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții. Durata optimă și doza de administrare a cuprului nu au fost însă evaluate experimental (63).
Deficiență moștenită de cupru
ATPaza cuprului alfa de transport, sau ATP7A, este o funcție dublă Cu1+-transportă ATPază care este exprimată în majoritatea tipurilor de celule, cu excepția, în special, a hepatocitelor. ATP7A transportă cuprul din citosol întrans-Golgi (TGN), unde cuproenzimele sunt sintetizate în cadrul căii secretorii și exportă cuprul din celule. Mutații înATP7A, care stau la baza bolii Menkes (MD), blochează critic exportul de cupru din enterocite și celulele endoteliale vasculare (65). Absorbția afectată a cuprului alimentar duce la deficiența sistemică de cupru în MD. Scăderea expresiei/activității cuproenzimei este cauzată de cuprul intracelular scăzut și de transportul defect al cuprului în TGN. Acumularea de cupru în celulele endoteliale microvasculare din bariera hemato-encefalică reduce transportul cuprului în creier, ceea ce duce la un nivel scăzut al cuprului cerebral și la reducerea activității cuproenzimei în neuroni. Alte mutații înATP7Aau fost legate de o tulburare neurologică mai puțin severă de deficiență de cupru numită sindromul cornului occipital (OHS). Caracteristicile clinice ale MD includ convulsii insolubile, tulburări ale țesutului conjunctiv, hemoragie subdurală și anomalii ale părului (așa-numitele „păr crepus”). Pacienții cu SHO prezintă hipotonie musculară și anomalii ale țesutului conjunctiv, inclusiv formarea de exostoze pe oasele occipitale. Injecțiile subcutanate de cupru-histidină îmbunătățesc funcțiile metabolice legate de cupru la pacienții cu MD și SHO. Intrarea cuprului în creier rămâne însă limitată (revizuită în 66). Mai mult, abordările de terapie genetică au fost recent validate într-un model preclinic de șoarece de MD, cu obiective pe termen lung de utilizare a unor astfel de tratamente la oamenii cu boală (67, 68). Recent, o altă tulburare moștenită de deficiență de cupru a fost descrisă la sugari gemeni identici de sex masculin, care erau homozigoți pentru o nouă variantă missense în gena care codifică transportorul de cupru 1 (CTR1) (69). Această aberație genetică a provocat un sindrom autosomal recesiv distinctiv de convulsii infantile și neurodegenerare, în concordanță cu deficiența profundă de cupru a sistemului nervos central. Patologia bolii a fost cel mai probabil cauzată de transportul intestinal defectuos al cuprului, care a dus la o deficiență sistemică severă de cupru. Acest rezultat este susținut de studii experimentale de laborator care au demonstrat că ablația (deleția) specifică intestinului a CTR1 a afectat semnificativ absorbția cuprului alimentar la șoareci (70).
Exces de cupru
Supraîncărcare de cupru moștenită
Pacienții cu boala Wilson (WD) pot avea un risc crescut de toxicoză cu cupru chiar și la aportul de cupru în intervalul normal. WD este o tulburare autozomal recesivă care este caracterizată prin distribuția și stocarea defectuoasă a cuprului (71). Boala este cauzată de mutații înATP7Bgena, care codifică o ATPază care transportă cupru, care este foarte exprimată în ficat și creier. ATP7B disfuncțional perturbă fluxul de cupru în aceste organe. O revizuire recentă oferă un rezumat frumos al acestei boli umane devastatoare (72). Prevalența WD este de ~1:30,000 indivizi la nivel global (73), deși au fost raportate rate de prevalență mult mai mari. S-a sugerat că diferențele de penetrare a variantelor genetice cauzatoare de boli explică discrepanța aparentă între studiile epidemiologice și cele genetice ale prevalenței WD (74).
În WD, cuprul redox-activ se acumulează în ficat, creier și cornee din cauza excreției afectate de cupru mediată de ATP7B, care crește stresul oxidativ care duce la eventuale leziuni ale țesuturilor și organelor. Pacienții cu WD netratați sunt susceptibili de a dezvolta leziuni hepatice, cancer și eventual insuficiență hepatică și criză hemolitică severă. Conținutul crescut de cupru din creier poate duce la leziuni neurologice, iar acumularea de cupru în ochi în așa-numitele inele Kayser-Fleisher poate duce la mișcări anormale ale ochilor. Concentrațiile sanguine de ceruloplasmină sunt în mod caracteristic scăzute la pacienții cu WD, deoarece ATP7B hepatic este necesar pentru biosinteza sa, iar pierderile urinare de cupru pot fi îmbunătățite. Intervenția precoce poate preveni dezvoltarea unora dintre cele mai severe rezultate fiziopatologice. Tratamentele pentru WD includ suplimentarea cu zinc, care atenuează absorbția enterală a cuprului și/sau terapia de chelare a cuprului cu penicilamină sau trientină (75).
Alte tulburări genetice de supraîncărcare cu cupru
Alte patologii asociate cu încărcarea hepatică cu cupru includ ciroza infantilă indiană (ICC) și toxicoza cu cupru idiopatică (ICT). În ICC, se observă o încărcare notabilă a ficatului cu cupru și insuficiență hepatică progresivă (76). Spre deosebire de boala Wilson, când ceruloplasmina este scăzută, în ICC, ceruloplasmina este normală sau crescută. ICC este cel mai probabil cauzată de ingestia involuntară în exces de cupru, posibil din utilizarea recipientelor de depozitare pentru alimente/băuturi căptușite cu cupru la un individ susceptibil genetic. Se pare probabil că defectul genetic necunoscut în ICC se referă la eficiența excreției excesului de cupru în bilă, dar acest lucru nu a fost stabilit definitiv. De asemenea, aproximativ o treime dintre pacienții cu ICC au deficit de -1-antitripsină, ceea ce pune sub semnul întrebării rolul principal al cuprului în evoluția bolii (77). TIC este o altă tulburare hepatică de supraîncărcare cu cupru care afectează predominant sugari și copii. TIC afișează moștenire autosomal recesivă, iar o aberație genetică neidentificată are ca rezultat metabolismul defectuos al cuprului, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la excesul de cupru. Persoanele afectate prezintă un risc crescut de toxicoză hepatică legată de cupru din cauza consumului involuntar de exces de cupru. Cu toate acestea, sursa de cupru suplimentar rămâne neidentificata la mulți pacienți ICT, sugerând probabil o patogeneză a bolii mai complexă (78).
